2019年10月29日/醫(yī)麥客 eMedClub/--2019年6月11日，Ziopharm Oncology宣布，美國國家癌癥研究所(NCI)提交的研究性新藥(IND)申請已獲得美國FDA批準(zhǔn)，以評估實體瘤臨床試驗中基于Ziopharm“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)平臺的TCR-T細(xì)胞療法。這是首個針對實體瘤的非病毒TCR-T療法獲批臨床。
在Ziopharm公司獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，將其“睡美人”平臺項目推進(jìn)到實體腫瘤領(lǐng)域四個月后，該公司昨日與MD Anderson癌癥中心宣布達(dá)成一項與Ziopharm的“睡美人”免疫療法計劃有關(guān)的新的研發(fā)協(xié)議，該協(xié)議旨在使用非病毒基因轉(zhuǎn)移來穩(wěn)定表達(dá)和臨床評估T細(xì)胞中的新生抗原特異性T細(xì)胞受體(TCRs)。
“我們很高興能加深與MD Anderson癌癥中心的合作關(guān)系，它為大量不同類型的實體腫瘤患者提供治療，”Ziopharm公司的首席執(zhí)行官Laurence Cooper博士表示：“這項新的協(xié)議是一個起點，以擴(kuò)大我們建立的對熱點(hotspots)突變和新生抗原有反應(yīng)的TCR文庫和執(zhí)行兩個新的臨床試驗，一項是利用文庫中的TCRs針對KRAS、TP53和EGFR等熱點(hotspots)突變的試驗，另一項是針對患者特異性新生抗原的個性化TCRs的試驗?！?/span>
在2015年，雙方就建立了一項與CD19特異性CAR-T相關(guān)的研究協(xié)議。本月初（10月1日）Ziopharm宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其研究性新藥申請（IND）進(jìn)行1期臨床試驗，使用基于Ziopharm的SB平臺的快速個性化制造(RPM)，在基因轉(zhuǎn)移后兩天內(nèi)制造該CD19特異性CAR-T細(xì)胞并注入，用于同種異體骨髓移植（BMT）后復(fù)發(fā)的CD19+白血病和淋巴瘤患者。此次Ziopharm與MD Anderson癌癥中心此次的合作將深化雙方的現(xiàn)有關(guān)系。
根據(jù)新協(xié)議的條款，Ziopharm公司承諾在2023年之前為TCR-T項目的這一擴(kuò)展工作提供2000萬美元的額外資金，并為美國、歐盟、日本和世界其他地區(qū)的臨床開發(fā)或監(jiān)管批準(zhǔn)提供一些階段性付款，其余合作款項細(xì)節(jié)未被披露。
“睡美人”轉(zhuǎn)座系統(tǒng)--更快、更便宜
“睡美人” 轉(zhuǎn)座系統(tǒng)是Tc1/mariner 轉(zhuǎn)座子超家族中的一員，已沉寂了一千多萬年，直到1997年，Ivics等才揭示了其轉(zhuǎn)座活性。
轉(zhuǎn)座時轉(zhuǎn)座序列和轉(zhuǎn)座酶，類似于“剪切粘貼”的方式，轉(zhuǎn)座子載體系統(tǒng)轉(zhuǎn)座時可攜帶一段外源DNA 序列，利用這一特性可以用于轉(zhuǎn)基因、基因篩選及基因治療等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。它能在體外培養(yǎng)的大多數(shù)脊椎動物的細(xì)胞中發(fā)生轉(zhuǎn)座，介導(dǎo)外源基因的穩(wěn)定整合和長期表達(dá)。
▲ “睡美人”（SB）技術(shù)（圖片來源：ziopharam官網(wǎng)）
目前，SB系統(tǒng)已發(fā)展為非病毒載體，是除了慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒之外的另一種非病毒的基因轉(zhuǎn)染新方法，使用電穿孔技術(shù)將DNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)移基因到（T）細(xì)胞。Cooper曾說，DNA質(zhì)粒比病毒制造CAR-T細(xì)胞所用的慢病毒構(gòu)建體更便宜，而且睡美人可以“當(dāng)場”改造T細(xì)胞，而不需要等待病毒改造的T細(xì)胞在生產(chǎn)設(shè)施中生長。鑒于這種快速的制造能力（2天甚至更短），睡美人系統(tǒng)將非常適合用于開發(fā)針對新生抗原的轉(zhuǎn)基因TCR療法。
在癌細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展過程中，會產(chǎn)生很多基因突變，部分基因突變也會產(chǎn)生正常組織、正常細(xì)胞所沒有的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)，很有可能也會激活免疫系統(tǒng)，并引來免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。這些能激活免疫系統(tǒng)（能被免疫細(xì)胞所識別）的、由癌細(xì)胞基因突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)（異?？乖?，就是Neoantigen（腫瘤新生抗原），通常對每個患者的癌癥都是獨特的，并且不存在于任何健康的細(xì)胞或組織中。
在NCI外科分部主任Rosenberg博士的領(lǐng)導(dǎo)下，Ziopharm和NCI的研究人員利用“睡美人”技術(shù)開發(fā)的針對新生抗原的轉(zhuǎn)基因TCR療法已經(jīng)引入臨床。通過這種方法，可以對T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾以表達(dá)多種腫瘤特異性TCR，Ziopharm認(rèn)為這些TCR將是成功靶向和治療轉(zhuǎn)移性實體瘤的基礎(chǔ)技術(shù)，有望實現(xiàn)真正個性化的細(xì)胞治療。CAR-T細(xì)胞療法已有兩款進(jìn)入市場，目前只被批準(zhǔn)用于治療血癌，只針對癌細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)。CAR-T只能識別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，這樣的作用方式更直接，不需要抗原呈遞的過程。但同時，這也決定了CAR-T療法更適合表面抗原暴露程度更高的血液腫瘤；不能有效浸潤到腫瘤內(nèi)部，是導(dǎo)致目前實體瘤上療效不佳的原因之一。
而相比于CAR-T細(xì)胞療法，TCR-T同樣是對患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺傷腫瘤的細(xì)胞療法，但這兩種療法識別抗原的機(jī)制截然不同。
▲ TCR-T與CAR-T細(xì)胞療法（圖片來源：Kite）
TCR-T引入的是一個天然存在的T細(xì)胞受體(TCR)，通過提高TCR的活性，來增強(qiáng)對癌細(xì)胞的殺傷力；而CAR-T引入的則是一個由科學(xué)家重新設(shè)計靶向腫瘤的CAR抗體，已知有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用(如細(xì)胞因子風(fēng)暴)。另外，TCR-T不僅能識別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，還能識別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，這使其在治療實體瘤方面具有優(yōu)勢。
目前TCR-T已經(jīng)成為研究熱點，國內(nèi)外許多公司正在布局針對多種癌癥類型的TCR-T療法。
諸如優(yōu)瑞科、復(fù)星凱特、藥明巨諾、香雪制藥、深圳因諾免疫、廣州來恩生物醫(yī)藥、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、羅氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite，以及Bluebird bio等公司已經(jīng)紛紛布局TCR-T細(xì)胞療法。
今年3月，廣州市香雪制藥股份有限公司子公司廣東香雪精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)有限公司向國家藥品監(jiān)督管理局提交的TAEST16001注射液新藥臨床注冊申請已獲得國內(nèi)首個TCR-T臨床試驗許可。
MD Anderson癌癥中心研究管理和行業(yè)風(fēng)險投資主管Ferran Prat表示，細(xì)胞免疫療法已被證明是治療血癌的一種有效的新選擇，但在實體瘤中尚未被證明是成功的，他希望研究人員能夠打破這一僵局，并將能夠推動新一代細(xì)胞療法的發(fā)展。
“睡美人”（SB）技術(shù)作為更快更便宜的替代方案，將來很可能替代目前繁瑣的基因敲除和RNA干擾技術(shù), 在功能基因組學(xué)研究及細(xì)胞基因治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。
